概要：目的探究阿托灭他汀减少急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的风险。方法挑选2012年1月至2017年1月在延安大学威阳医院收治的亮相急性脑梗死后发炎转化成的患者660事例，按照否应用于阿托灭他汀钙胶囊及其剂量分成4两组，0mg/d两组(并未应用于组)、10mg/d两组、20mg/d两组、40mg/d两组，各165事例。较为发作后2年各组卒中后癫痫发生率、发作类型及用药安全性。
结果并未应用于组再次发生癫痫12事例(7.2%),10mg/d两组9事例(5.4%),20mg/d两组5事例(3.0%),40mg/d两组2事例(1.2%)，差异具备意义(P0.05)。各组症状性脑出血量増特及脑水肿减轻、肝肾功显著出现异常、肌酶显著出现异常发生率较为差异无统计学意义，且各组皆并未再次发生丧命性脑出血量减少。结论在卒中发作24h内应用于阿托灭他汀可以减少急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的风险，在一定范围内(0～40mg/d)，随着阿托灭他汀钙剂量的减少，卒中后癫痫发生率减少，且各有所不同剂量皆比较安全性。
关键词：急性脑梗死后发炎转化成;卒中后癫痫发作;阿托灭他汀;Abstract：ObjectiveToexploretheeffectofAttovastatinontheriskofepilepsyafteracutecerebralinfarctionhemorrhagetransformation.MethodsAccordingtowhetherornottouseAttovastatincalciumcapsuleanditsdosage,660patientswhoweretreatedinXianyangHospitalofYananUniversityfromJanuary2012toJanuary2017weredividedintofourgroups:0mg/dgroup(non-applicationgroup),10mg/dgroup,20mg/dgroupand40mg/dgroup,with165casesineachgroup.Theincidence,seizuretypeanddrugsafetyofpost-strokeepilepsyineachgroupwerecompared2yearsafteronset.Results12casesofnon-applicationgroup(7.2%),9casesof10mg/d(5.4%),5casesof20mg/d(3.0%)and2casesof40mg/d(1.2%).Thedifferencewasstatisticallysignificant(P005).Therewasnosignificantdifferenceintheamountofsymptomaticcerebralhemorrhage,theaggravationofbrainedema,theobviousabnormalityofliverandkidneyfunctionandtheabnormalincidenceofmuscleenzymeineachgroup,andtherewasnoincreaseintheamountoffatalcerebralhemorrhageineachgroup.ConclusionTheuseofAttovastatinwithin24hoursofstrokecanreducetheriskofepilepsyafteracutecerebralinfarction.Withinacertainrange(0-40mg/d),withtheincreaseofthedoseofstatins,theincidenceofpost-strokeepilepsydecreased,anddifferentdoseswererelativelysafe.Keyword：Hemorrhageafteracutecerebralinfarctionintoepileptic;Seizuresafterstroke;Attovastatin;脑卒中、缺血性心脏病与恶性肿瘤为大多数国家的三大体杀性疾病，其低发病率、低死亡率、低致残率、低复发率给社会、家庭带给沈重的开销[1]。其中脑梗死（缺血性脑卒中）占到70%，急性脑梗死后发炎转化成是急性脑梗死后坏死区血管新的完全恢复血流灌入后造成的发炎，是急性脑梗死大自然病程的一部分，也是提高血流疗法的少见并发症，其不仅与脑梗死肾功能不当涉及，也是上述有效地疗法显著用于严重不足的最重要原因[2]，脑卒中后，脑组织再次发生发炎，造成构成的血肿周围脑组织坏死氧气、低糖，造成代谢紊乱性刺激神经元引起痫性静电；卒中后胶质细胞炎症、瘢痕构成、脑组织黏附等造成神经元出现异常静电等均可引发癫痫发作。卒中后癫痫发作等并发症，为该病的化疗及防治减少了可玩性和成本，且减少了患者的生活质量。
他汀类药物早已沦为化疗脑梗死的主要用药，但是对急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的起到报导较较少。周东[3]研究找到他汀药物的用于与卒中后早于发型癫痫发作风险减少有关，而与卒中后晚发型癫痫发作无贞着相关性，但是其研究中没统一他汀类药物的种类。而Motika[4]指出只有少数患者不会发展至卒中后癫痫，无法检验他汀类药物与防治癫痫的必要因果联系，且他汀类药物类型与剂量不一，建议使用大样本随机双盲试验来提升论证可信度。
缴凤霞[5]研究找到用立普妥（阿托灭他河）预处理能有效地减少K+诱导的癫痫发作活动、海马神经元丧生、单核细胞增生和促炎基因表达，所以，本研究目的探究阿托灭他汀减少急性脑梗死发炎转化成后发作的风险。1、资料与方法1.1、临床资料挑选2012年1月至2017年1月在延安大学咸阳医院收治的亮相急性脑梗死后发炎转化成且既往无癫痫病史及癫痫发作史的患者660事例，所有合乎进两组标准者皆使用S0MATOMDefintionFlashCT平扫或者3.T奥泰医疗MRI平扫、flair或DW1，发病癫痫者用常规脑电图或者24h动态脑电图检查，患者皆由临床经验非常丰富的神经内科医师作出临床，急性脑梗死后发炎转化成临床标准及分型参见《中国急性脑梗死后发炎转化成就诊共识2019》。
卒中后癫痫发作临床标准参见《2017年国际抗痫联盟（ILAE）》。所有患者及家属皆对本研究知情表示同意，经本院伦理委员会审查通过。共计660事例患者合乎划入及回避标准，除急性脑梗死后发炎转化成规范化疗外，根据否应用于阿托灭他汀钙胶囊及应用于剂量将其分成4两组：0mg/d（并未应用于）、10mg/d、20mg/d、40mg/d，皆在发作24h内给药，给药1个月，各组临床资料较为差异无统计学意义，闻表格1。
表格1各组临床资料较为1.2、划入及回避标准划入标准：(1)合乎急性脑梗死后发炎转化成临床，并经头颅CT/MRI等证实为首次急性脑梗死后发炎转化成患者，脑卒中后癫痫发作合乎2017年国际抗痫联盟（1LAE）卒中后癫痫发作临床标准；(2)急性发病，发作24h入院；(3)既往无脑卒中、癫痫发作、神经系统外伤及手术病史；(4)再次发生癫痫发作后行脑电图检查具体卒中后癫痫放作者。回避标准：(1)脑出血、TIA、蛛网膜下腔发炎、颅内静脉血栓构成等引发的癫痫发作[3];(2)低血糖、低血钙等引发的痫性发作[5];(3)相当严重精神障碍无法因应者；(4)相当严重心肺、肝肾等疾病患者；(5)对他汀类药物过敏者。1.3、研究方法除急性脑梗死后发炎转化成规范化疗外，根据根据分组剂量应用于阿托灭他汀钙胶囊（天方药业有限公司，国药准字H20051984）。
1.4、仔细观察指标(1)各试验组卒中后癫痫发作发生率；(2)各试验组癫痫发作类型：全面强直阵挛发作、癫痫持续状态、全然局灶发作、简单局灶发作；(3)猜测有癫痫发作时行脑电图或长程视屏脑电图检查，急性脑梗死后1周再次发生的癫痫放作为早于发型癫痫发作，1周后为晚发型癫痫发作[6];(4)各试验组不良反应再次发生情况：症状性脑出血量减少及脑水肿减轻、肝肾功能显著出现异常、肌酶显著出现异常。1.5、统计学方法本研究数据皆用SPSS20.0统计资料软件处置，计量资料使用回应，组间较为使用t检验，计数资料用例数（n）回应，计数资料组间亲率（%）的较为使用c2检验，P0.05为差异有统计学意义。
2、结果2.1、各组急性脑梗死发炎转化成后癫痫发生率较为早于发型癫痫发作与晚发型癫痫发作较为差异无统计学意义，闻表格2。表格2各组急性脑梗死发炎转化成后癫痫发生率较为[n(%)]2.2、各组卒中后癫痫发作的类型较为早于发型癫痫发作与晚发型癫痫发作较为差异无统计学意义，皆以全面强直阵挛发作居多，闻表格3。
2.3、各组患者不良反应较为各组症状性脑出血量减少及脑水肿减轻、肝肾功能显著出现异常、肌酶相当严重出现异常发生率较为差异皆无统计学意义，且各组皆并未再次发生丧命性脑出血量减少，闻表格4。3、辩论脑梗死是基于病、影像学、其他客观证据和/或临床证据证实的坏死造成的脑细胞丧生，是造成残疾的第1位原因，同时也是我国居民的第2位死因[7]，发病率大约占到全部脑卒中的70%。脑梗死急性期的神经系统并发症，如脑水肿、发炎转化成、癫痫发作等，即使不严重威胁生命，但这些并发症可能会造成功能完全恢复劣，住院时间缩短。急性脑梗死后发炎转化成是急性脑梗死后坏死区血管新的完全恢复血流灌入后造成的发炎，是急性脑梗死大自然病程的一部分，也是提高血流疗法的少见并发症，其不仅与脑梗死后肾功能不当涉及，也是上述有效地疗法显著用于严重不足的最重要原因[2]，脑卒中后癫痫发作指脑卒中前无癫痫病史，在脑卒中后一定时间内经常出现癫痫发作并回避脑部和其他代谢性恶性肿瘤[8,9,10]。
脑卒中后痫性发作可分成早于发型癫痫发作和晚发型癫痫发作。根据近期ILAE指南，用7d来区分早于发型癫痫发作和晚发型癫痫发作，而国内为14d。既往研究指出，卒中后癫痫发生率高达5%～15%[11,12]，其中早于发型癫痫发作集中于在卒中后24h内[6,13]，发病率为2%～16%，一般来说展现出为局灶性发作，而晚发型发作高峰在卒中后6～12个月[6,13]，发病率为2%～11%，以全面强直-阵挛发作更为少见[14,15,16,17],Arboix等[6,18]报导脑梗死后48h内早于发型癫痫发作的发生率为2.2%，而Oseemann等[6,19]报导脑梗死后48h内早于发型癫痫发作的发生率为0.8%～5.5%。
Ryvlin等[6,20,21]报导脑梗死后早发型癫发作发生率为2%～23%，晚发型癫痫发作发生率为3%～67%。缺血性卒中后早于发型癫痫发作发生率为1.2%～4.2%，晚发型癫痫发作发生率为6%～9%，出血性卒中后早于发型痫发作发生率为7.3%～16.2%，晚发型癫痫发作发生率为10%～15%。各研究发生率有所不同的原因有可能是：(1)有所不同研究对患者的随访时间有所不同；(2)多数文献使用回顾性分析，样本量有所不同；(3)患者划入标准有所不同，有些研究只注目首次再次发生卒中患者的卒中后癫痫发病率，有些则只注目同时行EEG和CT/MRI检查的患者；(4)由于EEG并未被列为卒中后常规检查，大部分研究资料只注目具备显著临床发作病史的患者，这就导致部分患者资料并未被统计资料。
对于急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作发生率目前尚不研究定论。脑卒中后神经性的癫痫发作需要更进一步升高颅内压，减轻脑水肿及脑组织坏死氧气等，对患者肾功能产生有利影响，甚至有可能引起脑疝造成患者丧生等。
否对出血性脑梗死患者应用于展开预防性抗痫化疗，目前大多数指南指出：不用对卒中患者展开预防性抗癫痫化疗[22]，对于卒中后癫痫发作的患者早于发型可短期药物化疗（6个月），而对于晚发型卒中后癫痫发作的患者，不应展开长年药物化疗（2～5年）表格3各组卒中后癫痫发作的类型较为表格4各组患者不良反应较为他汀类药物（羟甲基成二CoA还原成酶抑制剂），具备提高血脂、抗炎、抗氧化、提高内皮功能、诱导SMC（平滑肌细胞）细胞分裂、诱导血小板挤满、平稳及反败为胜斑块、神经维护等起到。近期研究指出，他汀类药物除了具备上述起到外，还有抗癫痫、抗惊厥，从而充分发挥神经维护等起到[23]。近年来研究找到他汀类药物具备抗癫痫起到，但具备剂量依赖性，小剂量用药时，剂量每减少1mg，因痫性发作住院的风险减少5%；而大剂量用药（50mg/kg）则可以减少痫性发作频率（大剂量用药以小鼠为实验模型）。LeeJK等[24]研究找到用立普妥（阿托灭他汀）预处理能有效地减少K+诱导的发作活动、海马神经元丧生、单核细胞增生和促炎基因表达，阿托灭他汀是脑梗死化疗的基础用药，如能具体其防治卒中后癫痫发作的起到，可以提升大家对阿托灭他汀的推崇程度，将增加卒中后癫痫发生率，提高患者肾功能。
所以本研究目的探究阿托灭他汀减少急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的风险。研究指出，在未应用于阿托灭他汀的165事例急性脑梗死后发炎转化成患者中，12事例（7.2%）再次发生卒中后癫痫发作，其中6事例（3.6%）为早发型，6事例（3.6%）为晚发型。随着阿托灭他汀应用于剂量从10mg/d减少至40mg/d，急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的发生率从5.5%降到1.2%，解释阿托灭他汀的应用于与急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的发生率增加涉及且具备量效关系，并未应用于阿托灭他汀组与应用于阿托灭他汀各组早于发型急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作与晚发型急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作皆由3.6%上升至0.6%，差异无统计学意义，解释阿托灭他汀可以增加急性脑梗死发炎转化成后早发型及晚发型痫发作的再次发生风险。研究指出，他汀类药物通过以下机制发挥作用：(1)神经元胆固醇的制备，减少NMDA受体功能，增加胞内钙离子信号，从而减少神经元的兴奋性起着抗癫痫起到；(2)诱导海马回的炎症因子细胞介素、肿瘤发炎因子的传达、胶质细胞的炎症、齿状回苔藓样纤维的出现异常细胞分裂、增加出现异常棘波派发频率等，起着抗癫痫起到；(3)减少胆固醇的水平使卒中再次发生风险上升，从而使癫痫发作风险减少[25]。
在再次发生卒中后癫痫发作的28事例患者中，13事例（1.9%）为早发型，其中7事例（53.8%）为全面强直阵挛发作，15事例（2.3%）为晚发型，其中9事例（60.0%）为全面强直阵挛发作，两者较为差异无统计学意义。在再次发生急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作早于发型与晚发型皆以全面强直阵挛发作居多。早于发型癫痫发作有可能的发作因素[26]:(1)卒中造成脑组织坏死氧气、梗死等，引发钠泵衰末端，脑组织钠离子大量内流，经常出现过度去极化，从而引发痫性静电；(2)脑卒中后，脑组织再次发生发炎，造成构成的血肿周围脑组织坏死氧气、低糖，造成代谢紊乱性刺激神经元引起痫性静电；(3)脑卒中后脑组织水肿、内压升高影响了神经元长时间静电引发痫性静电；(4)脑卒中后引发体内酸碱代谢紊乱从而引发痫性静电；(5)脑出血急性期血液成分不含铁血黄素等致痫性静电；(6)脑出血后血管痉挛，坏死氧气，谷氨酸获释引发痫性静电；(7)焦虑致激素水平变化引发痫性静电。晚发型发作有可能的发作因素[26,27]:(1)脑卒中后胶质细胞炎症、瘢痕构成、脑组织黏附等造成神经元出现异常静电；(2)脑梗死后囊腔的必要性刺激；(3)脑梗死后神经元渐渐变性发炎，造成梗死区域过度激动；(4)脑卒中后血流动力学的转变与高血糖有可能与迟发性发作有关。
另外，并未应用于阿托灭他汀组并未再次发生症状性脑出血量减少及脑水肿减轻、肝肾功显著出现异常（ALT、AST正常值3倍，Cr176mol/L）、肌酶显著出现异常（CK正常值10倍）；应用于10mg/d两组再次发生相当严重肝肾功异常者1事例（0.6%），并未再次发生症状性脑出血量减少及脑水肿减轻、肌酶显著出现异常；应用于20mg/d两组再次发生症状性脑出血量増特1事例（0.6%），并未再次发生脑水肿减轻，肝肾功能显著出现异常2事例（1.2%），肌酶显著出现异常1事例（0.63%）；应用于40mg/d两组再次发生症状性脑出血量减少1事例（0.6%），并未再次发生脑水肿减轻，肝肾功能显著出现异常3事例（1.8%），肌酶显著出现异常2事例（1.2%）。各组症状性脑出血量减少及脑水肿减轻、肝肾功能显著出现异常、肌酶显著出现异常发生率较为差异无统计学意义且各组皆并未再次发生丧命性脑出血量减少。
综上所述，在卒中发作24h内应用于阿托灭他汀可以减少急性脑梗死发炎转化成后癫痫发作的风险，在一定范围内（0～40mg/d），随着他汀剂量的减少，卒中后癫痫发生率减少，且有所不同剂量皆比较安全性。本研究不存在的不足之处：(1)样本量较少，且卒中后癫痫发病率偏高；(2)本研究仅有划入急性脑梗死后发炎转化成分型中的日HT、HT2型，对于并未划入的PH1、PH2型否有某种程度的结论尚需更进一步研究。故必须更加多大样本多中心研究更进一步证实。
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